約翰·霍普金斯大學研究人員發明了一種新型的腫瘤免疫治療藥物，它能更有效地利用免疫系統來對抗癌症。該項突破性成果發表在上週的《NatureCommunications》雜誌上。
該方法能顯著抑制腫瘤的生長，即使是臨牀治療中對現有免疫療法沒有反應的癌症，也有明顯抑制作用。該研究合作之一InsilicoMedicine一直致力於人工智能在新藥研發領域的應用。
免疫檢查點抑制劑失效的可能原因
幾乎所有的癌症，包括最常見的肺癌、乳腺癌、結腸癌、黑色素瘤和淋巴瘤等，都是通過放大機體的免疫抑制，逃脫免疫監視得以生存。
目前，臨牀上採用的免疫療法其原理主要是通過抗體結合免疫抑制分子，如在正常免疫反應中阻止T細胞活化的CTLA-4和PD-1/PD-L1。抗體與這些分子結合後可使免疫系統重新被激活，攻擊癌細胞。
雖然免疫檢查點抑制劑在某些情況下會長期發揮作用，但在絕大多數患者治療中不能發揮作用。研究者發現導致免疫檢查點抑制劑失效的一個原因可能是腫瘤細胞產生的轉化生長因子（TGF-β）。
TGF-β在免疫調節和調節性T細胞（Tregs）發育中發揮重要作用。通過使用InsilicoMedicine智能軟件，研究人員發現在各種癌症中TGF-β信號通路的激活與FOXP3密切相關，FOXP3爲Tregs的特異性標誌物。腫瘤通常伴有Tregs浸潤生長，這與癌症的不良預後密切相關。
新型雙功能免疫治療藥物Y-traps
針對這種情況，研究人員發明了一種新型、雙功能免疫治療藥物Y-traps（形狀爲“Y”形，如下圖），由靶向抗體組成，融合到“traps”中，可使免疫抑制分子失活，同時，爲屏蔽TGF-β的作用，基於TGF-β天然受體也設計了一個“traps”。
一種新型的雙功能腫瘤免疫治療藥物Y-traps
他們發明了兩種不同類型的Y-traps：一種由CTLA-4抗體與TGFβtrap融合而成；另一種由PD-L1抗體與TGFβtrap融合而成。
臨牀治療中使用的CTLA-4抗體ipilimumab不能抑制腫瘤中的Tregs，但CTLA4靶向Y-trap在抑制Tregs和激活抗腫瘤免疫方面效果顯著。
最重要的是，在使用針對PD-1免疫檢查點抑制劑ipilimumab和pembrolizumab無應答的患者中，Y-traps在抑制腫瘤的生長和擴散方面也有確切療效。
研究人員指出：目前，免疫檢查點PD-1或其配體PD-L1的抗體已被批准用於治療多種晚期癌症。然而，在多數腫瘤患者中只有不到20%的患者有療效。他們推測TGF-β可能限制了PD-L1抗體發揮功效，因此，希望通過設計Y-trap來限制TGF-β的作用。
Y-Traps在抑制腫瘤生長方面療效確切
臨牀試驗證明了PD-L1靶向Y-Trap在抑制腫瘤生長方面明顯優於臨牀使用的PD-L1抗體atezolizumab和avelumab的療效。
此外，對使用PD-L1或PD-1抗體治療無效的腫瘤，PD-L1靶向Y-Trap也能抑制其生長。這僅僅是開端，該研究團隊已經建立了一個基於Y-traps平臺的多功能分子家族。該項專利技術已經從約翰·霍普金斯大學轉化成爲Y-Trap公司的專利技術。
研究人員指出：在多種類型腫瘤中均出現了腫瘤免疫機制受阻，Y-traps可使腫瘤免疫功能恢復正常。
匹茲堡大學腫瘤學專家RobertFerris博士十分欣賞該項研究成果。他認爲在腫瘤微環境中利用靶向多重抑制機制是一項激動人心的技術成就。期待該項技術能早日轉化應用於臨牀治療。
研究人員還將爲腫瘤患者術前使用Y-traps，期望Y-traps像“疫苗”一樣發揮其功能，防止腫瘤的復發。
