作者:北京博仁醫院血液二科楊帆
造血幹細胞移植(HSCT,簡稱幹細胞移植),泛指將各種來源的正常造血幹細胞在患者接受超劑量化(放)療後,通過靜脈輸注入受體內,以替代原有的病理性造血幹細胞,從而使患者正常的造血及免疫功能得以重建。
醫生在進行移植的時候都是根據每一個病人的不同病情進行合理的方案組合,例如,移植物的選擇,是骨髓、外周血還是臍血;是自體移植、同基因移植還是異基因移植;是選擇清髓性預處理(MAC)、減低毒性預處理(RIC)還是非清髓性預處理。今天,我們來講講造血幹細胞移植預處理的原則及方案改進。
預處理的目的是什麼?
根據移植前的預處理方案強度,預處理分爲清髓性預處理(MAC)、減低毒性預處理(RIC)和非清髓性預處理。預處理的目的,第一是儘量清除所有的腫瘤細胞,但是因爲腫瘤細胞可能躲藏在化療藥物無法到達的地方,比如中樞或睾丸等庇護所,所以清髓性預處理方案也不一定能完全清除腫瘤細胞;第二是免疫抑制,異基因移植需要摧毀患者的免疫系統,避免患者的免疫系統攻擊供者細胞,確保供者細胞的順利植入;第三是在骨髓中爲新的造血幹細胞提供造血龕。醫生會基於上述三個目的制訂預處理方案。
預處理的制訂理念是什麼?
預處理方案涉及免疫抑制強度和清髓強度兩個方面。例如,我們常說的環磷酰胺/TBI(Cy/TBI)方案就是經典的免疫抑制強度和清髓強度都很強的清髓性預處理方案。對於一個惡性程度非常高的腫瘤,我們當然希望預處理的免疫抑制強度和清髓強度都很強,這樣能夠清除腫瘤又不容易復發。但是需要考慮到,有一些患者無法耐受如此強度的預處理方案,比如,移植之前身體狀況不佳的患者、臟器功能受損或年齡偏大的患者,往往無法耐受高劑量放化療的毒性反應。這種情況下,醫生就需要減低放化療的毒性,在幹細胞植入後,再通過後續一系列的治療預防白血病的復發。這種預處理方案就是減低毒性的預處理方案(RIC)。
RIC有哪些優點和缺點?
RIC的優點在毒性降低,減輕了預處理毒性對患者的臟器功能的影響,從而減少身體組織損傷,進一步降低移植物抗宿主病(GVHD)的發生率。而RIC的缺點在於,相較於清髓性的預處理,可能有部分患者早期發生混合嵌合。通過對比發現,相較於清髓性預處理方案,RIC方案並不影響患者的複發率,且存活率是增加的,移植相關死亡率是下降的。2007至2017年間國際骨髓登記處的移植數據顯示,RIC方案中,佔比最大的是我們北京博仁醫院常用的BU+FLU方案。所以目前最主流的方案是減低毒性的預處理方案。
預處理的分類
接下來,給大家梳理一下預處理方案的基本骨架和平時用到的藥物。目前預處理分爲清髓預處理和非清髓預處理。其中清髓預處理包括經典清髓預處理和減低毒性預處理。
1.經典清髓(MAC)骨架方案
一種是環磷酰胺/全身照射(Cy/TBI),是化療加放療的骨架方案;另一種是白舒非/環磷酰胺(BU/Cy),是一種純化療的方案。
2.減低毒性(RIC)骨架方案
減低毒性(RIC)骨架方案是用氟達拉濱(Flu)代替了環磷酰胺,降低了環磷酰胺的毒性,同時應用氟達拉濱較強的免疫抑制作用使得供者的細胞能夠順利植入。其中也有包含放療(TBI/Flu)或不包含放療(BU/Flu)兩種骨架方案。
接下來,重點給大家講解一下北京博仁醫院常用的預處理和預防GVHD的組合方案:GIAC方案及PTCy方案。
GIAC方案的骨架方案是經典MAC。其中G是指G-CSF動員,I是指早期強化的免疫抑制,A是指應用ATG,C是指聯合移植骨髓(BM)和外周血幹細胞(PBSC)。
但是,初始GIAC方案的GVHD發生率較高,比如皮疹、腹瀉,病毒激活發生率高,移植相關死亡率(TRM)高。因此,北京博仁醫院改進了GIAC方案,減低阿糖胞苷的用量、用氟達拉濱代替環磷酰胺,減少了毒性反應,增強了免疫抑制。總的來說,北京博仁醫院更換骨架方案爲RIC,總體預處理強度減弱!那我們移植效果如何呢?我們發現,預處理強度減低後,移植後患者的aGVHD發生率下降,cGVHD發生率也下降,移植後生存率升高。
PTCy方案的骨架方案是減低毒性方案RIC。P是指Post,後置;T就是Transplantation,移植;Cy即環磷酰胺。PTCy就是在移植後採用環磷酰胺,用於清除供者移植物中的淋巴細胞。PTCy方案降低了GVHD的發生率,而且其在單倍體移植中降低GVHD的表現優於同胞全相合和非血緣移植。北京博仁醫院對PTCy方案進行了改進,形成了自己特色的預處理方案。針對單倍型移植,PTCy方案將是未來應用比較好的一種預處理方案。PTCy方案的優點在於每人都有供者,非復發死亡(NRM)下降;GRFS(無GVHD無復發生存)率升高;免疫功能重建更快,而且減少病毒/真菌感染,減少了免疫抑制劑的使用,減少了傳統移植方法的毒性。而它的缺點在於存在一定的植入失敗率。
總的來說,移植預處理方案非常重要,主要分爲清髓方案、減低毒性方案及非清髓方案。預處理方案與預防GVHD方案的適當組合決定移植療效。醫生會根據患者的臟器功能和移植前病情個體化制定方案。
作者簡介
楊帆
北京博仁醫院血液二科(移植技術)
副主任醫師軍事醫學科學院碩士
從事血液科工作16年,專業方向爲各種惡性血液病的診治及自體、異體造血幹細胞移植,老年血液病診治,噬血細胞綜合徵的診治。
擅長:白血病、骨髓增生異常綜合徵/骨髓增殖性腫瘤(MDS/MPN)、多發性骨髓瘤等惡性血液病的自體及異基因造血幹細胞移植及移植後合併症的診治。
