目前來說叢集性頭痛的病因並不是非常明確，一般認爲是顱內、顱外血管擴張所致，其引起的主要因素主要分爲以下三種。
某些擴血管的藥物，例如：硝酸甘油，組胺，乙醇等可誘發叢集性頭痛發作。有研究發現其發作時痛側海綿竇段大腦中動脈管徑擴大，發作停止後變小。經顱多普勒檢查，發作時痛側大腦中動脈平均血流速度明顯高於對側，也高於緩解期，而痛側大腦前動脈流速低於對側。
叢集性頭痛發作疼痛均發生在三叉神經第1，2支分佈區，提示與三叉神經有關，可能三叉神經受到逆行性刺激，誘發P物質和其他血管活性肽釋放，引起血管擴張而頭痛。
組胺是一種強血管擴張藥，部分患者血中組胺增高，皮下注射組胺可以誘發患者頭痛發作，臨牀症狀很像組胺反應，應用組胺脫敏治療對部分患者有效。此外，有人發現患者痛側顳部皮膚肥大細胞增多，其活性增強，該細胞能合成和釋放某些血管活性物質，如組胺、5-HT等。據此提出該疾病的發病與組胺有關，但確切機制，因果關係並不清楚。
目前來說上述的三種因素是引起叢集性頭痛的主要病理機制，一旦出現頭部疼痛，並且多發生於一側眼眶或(及)額顳部,並伴同側眼結膜充血、流淚、眼瞼水腫或鼻塞、流涕,有時出現瞳孔縮小、垂瞼、臉紅、頰腫等症狀，則可懷疑患有從機型頭痛。
