空軍總醫院夏廷毅，空軍總醫院腫瘤放療科主任，空軍總醫院腫瘤醫院院長。
胰腺癌的發病率全球範圍內逐年升高，美國癌症協會2013年數據顯示，胰腺癌是美國最常見癌症死亡原因的第4位。近20年來，我國胰腺癌發病率增長約4-6倍，上海等經濟發達地區的發病率已經和歐美接近。胰腺癌發病隱匿，腫瘤轉移早，80%以上的患者確診時已是晚期，能進行根治性手術切除的患者只佔10%～20%，即使手術切除的患者，2年內約80%-95%復發。胰腺癌的5年生存率近20年來一直低於5%，進展期胰腺癌患者5年生存率不足1%，預後極差，因此，胰腺癌號稱“癌中之王”。
自1996年Burris等人的研究奠定了吉西他濱作爲晚期胰腺癌患者標準一線治療藥物至今，使用已近20年，但療效並不理想，有效率僅爲5%~15%，患者中位生存期只有5~7個月。以吉西他濱爲基礎的聯合治療在改善患者生存上也不盡如人意。近年來，雖然改善晚期腫瘤預後的新藥上市較多，但能延長胰腺癌患者生存時間的藥物幾乎沒有，亟待一種可以改變現狀的新藥。
放射治療具有100多年的歷史，隨着放療技術的發展：如計算機技術、放射物理學、放射生物學、分子生物學、醫學影像學和功能影像學的發展，精確放療取得了巨大進步，由二維放療(2-DRT，Two-dimensionalradiotherapy)發展到三維適形放療(3D-CRT，Threedimensionalconformalradiationtherapy),調強放療(IMRT，Intensitymodulatedradiationtherapy),立體定向放射治療(SBRT，stereotacticbodyradiationtherapy);尤其是以X-刀、ã-刀、影像引導的放射治療(IGRT，Imageguidedradiationtherapy)，螺旋斷層放療(HT，Helicaltomotherapy)等爲代表的新技術已廣泛應用於體部實質器官腫瘤的治療，具有了質的飛躍。
常規放療時代認爲胰腺爲放射不敏感器官，並且由於病變的部位、腫瘤容積、靶區容積以周圍胃，十二指腸，小腸，脊髓，腎臟，脾臟等正常組織的劑量限制，很難達到靶區的根治性劑量，但是現代精確放療技術，在給予腫瘤致死劑量的同時能夠很好的保護周圍正常組織，因此對於改善胰腺癌患者預後、提高生存率、提高生活質量發揮着極其重要的作用。體部伽馬刀作爲我國自主創新的SBRT技術，在胰腺癌的治療方面獲得了與手術切除相媲美。我們採用全身ã-刀治療52例胰腺癌的回顧資料顯示，其完全緩解率爲19.2%,部分緩解率爲69.2%,總有效率達88.4%。其中Ⅱ期病人的1、2年生存率分別爲76.9%和46.7%，已達到外科手術的效果!而且放射損傷輕微(國外無類似研究)!常東姝等報道I、II期胰腺癌患者1-5年總生存率分別爲67.7%、34.4%、29.6%、20.7%和17.3%，中位生存期爲17個月;已經達到了外科手術的效果。而集IMRT和IGRT於一體的TOMO放射治療系統，使腫瘤劑量適形度更高，腫瘤劑量強度調節更準，腫瘤周圍正常組織劑量更少，其卓越的圖像引導功能可以在放療的同時即採集CT數據，使放射治療和螺旋CT流暢結合。韓國的JI報導了19例TOMO治療的侷限期胰腺癌結果：有效率42.5%，觀察期內未見腫瘤進展，放療過程的耐受性很好，僅有1例出席輕度噁心。CyrusChargari等報道的TOMO治療進展期胰腺惡性腫瘤取得了很好的局控率及非常完美的保護了周圍正常組織。精確放療在在聚焦方式、劑量分佈、放射生物效應及適形度等方面的優勢在胰腺惡性腫瘤的治療方面體現了巨大優勢，突破了胰腺癌放射治療的瓶頸。
胰腺癌的DPD高表達特點，爲胰腺癌提供了新的治療靶位和方向
2003年Fukushima等人發表的生物標記物大樣本研究發現，胰腺癌是二氫嘧啶脫氫酶(dihydropyrimidinedehydrogenase,DPD)高表達的腫瘤，胰腺癌組織中的DPD表達顯著高於正常組織，也高於其他腫瘤。DPD是5-FU分解代謝的關鍵酶，5-FU進入體後，半衰期只有6-15分鐘，85%被肝臟中DPD酶降解，只有15%進入到具有抗腫瘤作用的磷酸化途徑，爲了達到長時間的抗腫瘤作用，5-FU需要持續輸注，但其在胰腺癌仍無效。大鵬藥品工業株式會社研發的S-1是新一代口服氟尿嘧啶類藥物，是替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀以1:0.4:1的摩爾比配比而成的複方製劑，其中吉美嘧啶是強效的DPD抑制劑，DPD抑制作用是優福啶中尿嘧啶的180倍，大大減少了5-FU分解代謝產物F-â-丙氨酸的產生，從而顯著降低神經毒性、心臟毒性和手足綜合徵等多種不良反應，使更多的5-FU進入到磷酸化途徑，增強了5-FU的利用率，提高抗腫瘤效果，因此S-1是具有“增效減毒”的作用。針對DPD這個靶位的治療，S-1作爲繼優福啶之後的第二代DPD酶抑制劑口服氟尿嘧啶類藥物(DIF,DPDInhibitoryFluoropyrimidines)，爲胰腺癌患者帶來了新的希望。
S-1首次被證實單藥不劣於吉西他濱單藥
在47屆美國臨牀腫瘤學會年會(ASCO2011)上，S-1用於晚期胰腺癌患者的III期臨牀研究——GEST(GemcitabineandTS-1Trial)研究的結果彙報，引起了腫瘤界的極大關注，該研究是多年來唯一一個證實S-1與吉西他濱具有相同療效的化療藥物。今年5年1日，GEST研究正式在國際著名腫瘤學雜誌《JournalofClinicalOncology(臨牀腫瘤學雜誌)》上發表。
GEST研究在日本與中國臺灣共同開展，也是臺灣的註冊臨牀試驗，共入選834例無法切除的晚期胰腺癌患者，隨機分爲3組，分別接受吉西他濱單藥治療、口服S-1單藥治療或S-1與吉西他濱聯合(簡稱GS方案)治療。主要研究目的是探討在改善患者總生存方面，S-1單藥相比吉西他濱單藥的非劣效性，以及吉西他濱聯合S-1相比吉西他濱單藥的有效性。結果顯示，S-1組中位生存期9.7個月顯著高於吉西他濱組的8.8個月，非劣效性結果成立(HR=0.96,p<0.001)(圖1)。在無進展生存方面，GS方案顯著優於吉西他濱單藥(5.7月vs.4.1月,HR=0.660,p<0.001)。雖然生存期方面GS方案與吉西他濱單藥相比未得出顯著差異(圖1)，但這個結果可能與超過一半(51%)的吉西他濱組患者治療失敗後又選擇使用S-1爲基礎的化療有關。值得一提的是，根據EQ-5D問卷評價，GS方案能夠顯著改善晚期胰腺癌患者的生活質量(與吉西他濱單藥相比，p=0.003)。另外，亞組分析顯示，GS方案在局部晚期和PS1的患者中的療效更優，爲個性化治療胰腺癌提供了依據。研究者認爲：S-1單藥治療在改善總生存方面不劣於吉西他濱，患者耐受良好，且口服方便，可作爲局部晚期和轉移性胰腺癌的一線治療方案。
S-1有望成爲胰腺癌術後輔助化療的新標準
今年1月份美國臨牀腫瘤學會胃腸腫瘤論壇(ASCO-GI)上首次報道了JASPAC-01研究中期分析結果，得到了胰腺癌治療領域的廣泛關注。時隔5個月後，在今年6月召開的美國臨牀腫瘤學會(ASCO)年會上，根據IDMC的建議，基於2012年12月的數據，219個事件，發表了最終分析。該試驗顯示，對胰腺癌術後患者，S-1比吉西他濱帶來更大的生存獲益，這是20多年來，胰腺癌治療史上新的突破。
JASPAC-01研究是在日本33家醫療中心開展的一項隨機、開放III期臨牀試驗，這是胰腺癌輔助化療研究中第一項單藥與吉西他濱單藥頭對頭比較，且得出優效結果的試驗。研究納入了385例接受了根治性切除術的胰腺癌患者，在術後10周內隨機分爲吉西他濱單藥組和口服S-1單藥組。研究結果顯示，接受S-1化療的患者2年生存率爲70%，而接受吉西他濱化療的患者這一數據爲53%，S-1組的療效不但非劣於吉西他濱組(p<0.001)，而且要優於吉西他濱組(p<0.0001，log-ranktest，圖2)。使用S-1的患者比使用吉西他濱的患者總生存時間延長20個月左右，死亡風險明顯降低46%(HR=0.57，95%CI,0.45-0.72)，可推遲術後復發(2年無復發生存率S-1組爲49%，吉西他濱組爲29%)。基於S-1在胰腺癌輔助化療的優異結果，S-1今年將被寫入日本胰腺癌指南。
S-1獨特的放療增敏作用，提高了胰腺癌放療療效
衆所周知，決定腫瘤放療敏感性的主要因素爲腫瘤細胞的固有敏感性、是否乏氧細胞、乏氧克隆細胞所佔比例及腫瘤放射損傷的修復等。在放射治療初期使用S-1，由於腫瘤血管未因放療而閉鎖，可使腫瘤細胞內藥物濃度較高，不但能殺死對放療不敏感的S期細胞，使腫瘤細胞的細胞週期向對放療敏感的G2期和M期轉化，而且可縮小腫瘤，改善腫瘤細胞的氧供，減少乏氧細胞比例，達到放療增敏的目的，從而提高整體治療效果。同源重組在DNA雙鏈斷裂修復的過程中起重要作用，S-1中的吉美嘧啶可抑制同源重組介導的DNA雙鏈斷裂的修復，從而增加放療的敏感性。因此，S-1被公認爲具有顯著的放療增敏作用，這也爲S-1聯合放化療的有效性提供了理論支持。
初診患者中局部晚期者約佔40%，即使成功行手術切除的患者,局部複發率仍高達50%。對局部晚期和復發的胰腺癌，同步放化療等綜合治療是標準治療方案。同步放化療不僅可治療原發病竈，提高局部控制率，同時可早期控制或消滅全身的隱匿病竈，從而減少復發和轉移的機會，提高近期療效及遠期生存率。氟尿嘧啶類化療藥物爲局部晚期胰腺癌同步放化療的標準藥物，被美國國立綜合癌症網絡(NCCN)推薦。
Kentaro和KimHM等大量臨牀研究報道，S-1聯合放化療治療局部進展期或晚期胰腺癌的總有效率68%～97%，平均中位生存期12.9個月～16.8個月，中位無進展生存期8.1個月～8.7個月，1年生存率爲43%～70.6%。S-1聯合放化療除可以明顯提高總生存時間和生存率，提高瘤竈顯效率，還可以顯著緩解癌痛，並且安全性較好。
總結
S-1作爲新一代DIF，在胰腺癌中的循證證據豐富，無論是術後輔助化療、晚期單純化療還是聯合放化療都療效不俗。傳統5-FU無效的癌腫如，肺癌、胰腺癌、頭頸部癌、瀰漫型胃癌等DPD高活性腫瘤S-1都有很好的療效。在日本，該藥已被批准用於胃癌、結直腸癌、非小細胞肺癌、無法切除或復發的乳腺癌、胰腺癌、膽管癌等7類腫瘤。自中國上市以來，S-1得到消化道腫瘤臨牀專家廣泛應用和認可。S-1給藥便利，不用住院治療，大大降低了醫療費用，提高了患者依從性。各項臨牀研究結果證實，S-1爲基礎的治療可以作爲早期、局部晚期及晚期轉移性胰腺癌患者治療的新選擇。
腺癌是一種惡性程度非常高的腫瘤，放療近幾年取得了很大的進展，但是因其極易出現遠地轉移，故需要進一步加強放療聯合化療、靶向、生物等綜合治療，大量的臨牀研究顯示s-1聯合放療治療胰腺癌有很好的治療效果，隨着離線驗證技術、限制呼吸動度技術,更優的分割劑量模式的應用,胰腺癌的治療一定會獲得更好的療效
