RobertWeinberg是當今世界最有名的癌症生物學家之一，他在區分標誌癌症發展的基因方面曾做出先驅工作。他見證過來來往往各種癌症療法帶來的希望。“無論好壞，我在這個領域已經工作了40年。但我們過去做過的許多工作已經在臨牀上被證明是沒有用的。”如今邁入古稀之年，已是72歲高齡的他重新恢復了樂觀。“這是我真正意義上第一次處於研發一種或多種有效試劑的崗位上，這些療法將真正惠及癌症患者。”他說。
這位美國麻省理工學院研究人員現正在孤注一擲，把一生的榮譽和投資人爲他參與創立的一個公司注資的近2億美元投向一個劃分癌症治療的大膽理論。Weinberg和其他研究人員主張，含有少量細胞的腫瘤是特殊的，因爲它們很像生成正常組織的幹細胞。他們相信，這些可以抵抗化療並在治療數月或是數年後恢復的癌症種子或許可以解釋一些人常常經歷的悲劇式復發。他們的想法是，把治療目標瞄準這些癌症幹細胞的特殊靶標，或許可以讓癌症得到控制。
Weinberg位於馬薩諸塞州尼德漢姆的Verastem公司是若干個發起新一輪臨牀實驗以找出該理論是否可以真正見效的其中一家公司。除了改變癌症治療的希望之外，這場研究的資金賭注不可謂不巨大。如果臨牀實驗成功，該領域另一家領袖企業OncoMed製藥公司將會從主要製藥公司那裏贏得50億美元的額外資助。
但正如Weinberg和該領域其他研究人員承認的那樣，從這些實驗中得出明確結論面臨重重困難。和其他傳統化療不同，這些正在進行測試的藥物並沒有被寄予迅速縮小腫瘤的期望，因爲它們的設計目的是殺死那些產生腫瘤細胞以及給腫瘤細胞提供營養的次一級微小細胞。因此不能直接了當地測定這種藥物是否按照預定的方式起作用。實際上，對於實體瘤來說，研究人員缺乏檢測癌症幹細胞數量的簡便、有效方法。
模棱兩可的癌症幹細胞
這些工作還面臨一些根本性的質疑：很多人仍然不相信癌症幹細胞會以不同於其他腫瘤細胞的形式存在，而且一些人認爲這些公司是在炒作，或至少是在過度強調其存在前提。如果臨牀實驗取得一次成功，將可以減少一些爭議。“讓幹細胞療法真正發揮效用，我認爲所有研究癌症幹細胞療法的科研人員毋庸置疑都有相應的責任。”密歇根州立大學AnnArbor說。
癌症幹細胞模型出現在上世紀90年代中期，當時加拿大多倫多大學細胞生物學家JohnDick彙報稱，他的研究團隊從白血病患者血液中分離出罕見的細胞，該細胞可能在癌症中發揮關鍵作用。儘管這些病人血液中的白細胞發生了畸變，但是隻有少數人的血液在注入大鼠體內後會產生新的白血病。與成熟的血紅細胞不同，那些細胞看起來像是普通成年血紅細胞被錯誤誘導後的版本。和正常的幹細胞一樣，癌症幹細胞同樣攜帶着不同的表面蛋白，並具備可再生性：它們可以分開並製造出一個常規癌細胞和一個新干細胞。
其他研究團隊隨後也報告稱在實體瘤如乳腺癌、結腸癌、腦癌、胰腺癌中發現明顯的癌症幹細胞。Dick和其他研究人員表示，這些細胞可能構成了1%~3%的多數實體瘤，並躲過了化療和放射，部分上是因爲大多數選擇性治療會迅速殺死分開的細胞，而癌症幹細胞比其他良性細胞生長得更慢。經過潛伏期後，這些癌症幹細胞隨後會重新生成原始腫瘤或是轉移到其他器官。
然而，這些研究也存在問題。科學家通常會通過區分具有特定表面蛋白的細胞——被認爲是幹細胞的標誌——在實體瘤中挑選出癌症幹細胞。但是結果證明並非所有生成腫瘤的細胞都攜帶這種標記，而且構成大部分腫瘤的其他細胞有時也會攜帶這些表面蛋白。馬里蘭州巴爾迪莫約翰斯·霍普金斯大學癌症幹細胞研究人員WilliamMatsui說，依賴這些標記將會“產生誤導”。
從21世紀頭10年末期開始，癌症幹細胞研究熱情已經激勵了美國國家癌症研究所以及其他主要公司啓動旨在標記幹細胞活躍通道的小規模藥物安全試驗。這裏的目標通道是那些被稱爲“音蝟因子”的基因和切口家族基因控制的通道——以形成胚胎髮育而爲人所知。
現在已經結束的首批藥物試驗結果令人沮喪。Matsui表示，這些藥物經常產生許多副作用，主要是由於它們損壞了正常幹細胞，比如那些需要重新生成腸壁的幹細胞。即便是這些副作用可以得到管理，對於大多數癌症來說，這些藥物在大型研究中並未顯示出任何有效跡象。
新藥物“初見端倪”
其中一種野毛茛(hedgehog)抑制劑確實已經上市：叫作維莫德吉(Erivedge)。但是僅獲准在基底細胞癌——最常見的皮膚癌中使用，其中野毛茛標誌着在所有良性細胞中扭曲的通道。因此，仍不明確這種藥物是否確實可以通過在罕見癌症幹細胞中積累來起作用。
儘管早期研究的失敗，一些化合物在初步試驗中仍充分顯示出前景，藥物研發人員正在把它們推向更大規模的能效實驗。OncoMed公司共同創始人、擔任多家公司顧問的Wicha也把目標對準了癌症幹細胞，他們在高校和公司統計了超過60家正在進行的實驗，包括測試抗體或是旨在靶向癌症幹細胞小分子的研究。大多數實驗的設計目標是爲了測試安全性，同時尋找產生能效的跡象。但其中一些則是更高級的二期試驗，其中患者被隨機分配服用實驗藥物或是常規藥物，亦或是安慰劑——這是決定一種新藥是否有效的經典方法。
OncoMed公司研製的tarextumab——一種靶向切口蛋白通道的單克隆抗體——就是其中一種最新藥物。該公司在2014年的一次會議上表示，在一項結合tarextumab與治療胰腺癌(傳統化療很難見效的一類癌症)的兩類常規藥物安全實驗中，經過8周至一年的治療，29名患者83%的腫瘤被穩定下來或是縮小。OncoMed公司去年在胰腺癌和肺癌患者中開始了更大規模的tarextumab藥物二期實驗，該公司表示，正在研發的tarextumab和其他藥物似乎不僅會通過殺死癌症幹細胞起作用，而且可以把它們推送入各種可以通過化療方法消滅的腫瘤細胞中。
Verastem的策略是檢測獲批的藥物以及其他化學藥物黏附斑激酶(FAK)的能力，FAK是一種幫助腫瘤細胞相互黏貼在一起並讓癌症幹細胞存活下去的酶。Weinberg相信，如果在機體中阻止FAK就可以直接殺死癌症幹細胞，而且還可以阻止主要腫瘤中少量癌症幹細胞通過血流發生病竈轉移。
該公司首批候選的FAK抑制劑——一種家畜抗生素——結果證明並未在臨牀試驗中奏效。但是根據對10位間皮瘤患者前後組織切片檢查，在手術切除腫瘤之前，這些患者被要求每天服用另外一種叫作defactinib的FAK抑制劑，並連續服用兩週。Verastem表示，在這些安全研究中，患者的腫瘤均未出現增長情況，而且在兩個病例中，患者的腫瘤還意外地縮小，其中原因該公司仍在尋找。Defactinib目前正處於二期實驗中，參加實驗的人包括肺癌患者和對阻止癌症復發的傳統化療產生應答的間皮瘤患者。
癌症幹細胞藥物希望渺茫
但是，一些科學家對這些新藥物的態度並不樂觀。哈佛大學癌症生物學家WilliamKaelin表示，儘管這些細胞存在於微小且種類有限的實體瘤中，但他不相信腫瘤可以通過不同方式抵抗化療。他說，該方法在誤導人們相信“如果殺死癌症幹細胞，就可以成功治療癌症”。
即便實驗結果令人鼓舞，證明這些實驗藥物的能效也不容易。一方面，很多實驗都是把一種靶向癌症幹細胞的藥物與越來越多傳統癌症療法向結合。加利福尼亞州斯坦福大學幹細胞生物學家IrvingWeissman表示，真正的測試應該是僅用一種藥物就可以殺死幹細胞。他解釋說，如果真像一些科學家設想的，癌症幹細胞的確存在，那麼消滅它們最終就可以消滅癌症，因爲大部分腫瘤細胞都不能明確地分化，因此最終將會死亡。
得克薩斯州貝勒醫學院發育生物學家MichaelLewis表示，如果僅給患者服用一種癌症幹細胞藥物也不現實，因爲它們見效十分緩慢，可能要花費很多周或是數月時間才能消滅一個腫瘤，他表示這正是爲什麼一些早期實驗不見成效的原因。
此外，Weinberg和其他研究人員的研究均表明，普通的癌症細胞有時也會轉化成癌症幹細胞。如果是這樣，傳統癌症藥物可能也會幫助殺死癌症幹細胞，而且區分幹細胞療法與傳統療法的功效甚至更難。
現在，癌症患者、研究人員、醫生以及諸如Verastem公司等投資者正在焦急地等待着臨牀實驗的統計數據。對於那些與治療相關的人來說，結果可能會帶來希望。因爲研究人員正在討論癌症幹細胞治療的現實性，儘管新療法或許不能產生解決方法。正在研究大腦癌症幹細胞的俄亥俄州Cleveland醫院的JeremyRich表示：“即便我們取得普遍成功——這種結果極爲渺茫，我認爲也不會有一個黑白分明的答案。”
